Introducción
Todos hemos visto a alguno de nuestros familiares con temblor distal, al tomar una taza de café, al levantarse por la mañana de una silla o caminar con inseguridad... Pero, alguna vez te has preguntado las consecuencias de no dar un diagnóstico correcto o ¿Cuáles son los síntomas iniciales?, la importancia del seguimiento, compresión y apoyo en las actividades de la vida diaria de nuestros pacientes es imprescindible.
Hoy exploraremos la enfermedad de Parkinson, desde su origen y descripción, nadando entre aguas oscuras de diagnóstico diferenciales y un esbozo al tratamiento actual. Este padecimiento es ubicuo en el mundo, con una proporción de hombre a mujer de 2:1, afectando personas entre 60 a 90 años, si bien se ha postulado que es una enfermedad descrita posterior a la revolución industrial y la aparición de herbicidas y pesticidas, existen descripciones en la literatura india como kampavata, que datan de 4500 a 1000 años antes de cristo. La revisión de esta semana está basada en una publicación de New England Journal of Medicina. Espero la disfruten.
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La Tríada de Parkinson
Durante mis primeros años de medicina, me convencí que la enfermedad de Parkinson se basaba en el clásico tremor, algo que creo que todos reconocemos en nuestra vida diaria y estoy seguro que hemos visto a cientos de personas por la calle o recorriendo las plazas comerciales con este temblor, aquel temblor que nos pone a pensar si las personas están bien 👍 o será que están enfermas ¿Cómo saberlo?. Es la misma pregunta que James Parkinson se hizo hace cerca de 200 años, al describir una enfermedad neurodegenerativa, cual único factor de riesgo descrito hasta muy temprano en este siglo, fue la edad. El Parkinson, reduce la calidad de vida y la expectativa de vida de la población y conforme envejecemos, se preve que la incidencia irá en aumento, encontrando un mayor número de personas en el mundo con esta enfermedad.
La importancia de un diagnóstico en los primeros años en la enfermedad de Parkinson no puede ser subestimada. Estudios han demostrado que los pacientes que reciben un diagnóstico precoz tienen más probabilidades de beneficiarse de las terapias disponibles y de mantener una mejor calidad de vida durante más tiempo. Por ejemplo, la revisión de Schapira y Jenner (2011) destaca que la intervención inicial con levodopa puede retrasar la progresión de los síntomas motores y no motores, mejorando así el bienestar general del paciente.
¿Por qué entonces, no estamos haciendo nada?, porque los síntomas, antes del clásico temblor que todos conocemos, son sutiles y solo médicos entrenados en esta área o aquellos curiosos de la medicina podrán reconocer los estadios iniciales donde solo encontramos: Bradicinesia, rigidez y cambios en la marcha/postura. Resalto estos síntomas, mas allá del temblor, ya que solo lo vamos a encontrar en el 25% de los pacientes en las etapas iniciales, pero la bradicinesia es observada en el 100% de los enfermos, la rigidez en el 80-90% de los pacientes y los cambios en la marcha en el 70-80% de nuestros pacientes con Parkison. Cuando la enfermedad esta establecida, el temblor asimétrico en reposo se presenta en el 70-90% de los pacientes. Otro de los síntomas que podemos encontrar es hiposmia, disfunción autonómica (estreñimiento, afección neurogenital, hipotensión ortostática), cambios en el comportamiento, sueño y dolor
Desafortunadamente, cuando la enfermedad avanza con la edad de los pacientes y el temblor, por supuesto es evidente, podemos encontrar síntomas de demencia, la cual tiene un aumento de hasta 6.6 veces mas alta en comparación con pacientes sin Parkinson y puede aumentar de un basal de 28% hasta 65% en pacientes mayores de 85 años.
Pero ahora, exploremos un poco de que trata el temblor y por qué es importante distinguirlo. En neurología, los diferentes tipos de temblor se diferencia principalmente por sus características clínicas, el contexto en el que ocurren y su etiología subyacente. A continuación, se describen los principales tipos de temblor con sus respectivas características y referencias bibliográficas:
Temblor de reposo: Este tipo de temblor ocurre cuando los músculos están en reposo y disminuye o desaparece con la actividad voluntaria. Es característico de la enfermedad de Parkinson. Temblor "en rueda dentada" o "en cuenta monedas". Con una características esencial en Parkinson, ya que se describe de 4 a 6 hercios (Hz).
Temblor postural: Se manifiesta cuando una extremidad o parte del cuerpo mantiene una posición contra la gravedad. Es común en el temblor esencial y el temblor fisiológico. Lo podemos observar cuando aparece al extender los brazos. Este tipo de temlor oscila entre los 4-12 Hz.
Temblor de acción (o cinético): Este temblor ocurre durante el movimiento voluntario. Puede subdividirse en temblor cinético simple y temblor intencional. Lo podemos observar de 2-7 Hz, en enfermedades neurodegeneratibas centradas en el cerebelo y es mas prominente al hacer movimientos finos y precisos.
Temblor fisiológico: Es un temblor de baja amplitud presente en todas las personas, pero que puede ser exacerbado por factores como ansiedad, fatiga, o medicamentos. Regularmente es un temblor fino que afecta las manos, con frecuencias de 8-12 Hz.
Temblor ortostático: Inicialmente descrito por Heilman en 1984, es un temblor de alta frecuencia y baja amplitud que ocurre principalmente en las piernas al estar de pie. Produce una sensación de inestabilidad o vibración en las piernas al mantenerse de pie. Oscila entre los 13-18 Hz, es un temblor que puede causar invalidez y desaparece al caminar o sentarse.
Temblor distónico: En la mayoría de las veces es asociado con distonía, Edivente y colaboradores, en 1999, lo encontraron mas frecuentemente en pacientes con distonia focal, es un temblor irregular y puede presentarse en una postura distónica, podemos ver que se alivia con el "gesto sensorial" o tocar la parte afectada, por ejemplo el temblor de la mano, que mejora al tocar la cara.
Estos distintos tipos de temblor pueden ser diferenciados mediante una evaluación clínica detallada, incluyendo la historia del paciente y el examen físico. Además, estudios de neuroimagen y pruebas neurofisiológicas pueden ser útiles para identificar la etiología subyacente del temblor y guiar el tratamiento adecuado.
El Diagnóstico Diferencial
Si bien la enfermedad es de alta sospecha al encontrar un paciente con temblor distal asimétrico en reposo, en la familia o en la visita clínica, existen una gran cantidad de imitadores, que van desde la exposición a fármacos que provocan temblor, hasta enfermedades como la demencia vascular o la enfermedad de Wilson.
Al no contar con un estándar de oro nos enfocamos en mera patología, sin embargo no vamos por la vida haciendo biopsias de tejido cerebral, por el riesgo de secuelas y además por la complejidad de la patología, de la cual contamos con muy pocos expertos. Es tanto así, que en el 24% de los casos diagnosticados como Parkison, son descartados en las autopsias.
La combinación de síntomas asimétricos, temblor en reposo y la excelente respuesta a levodopa son características clave que nos permiten identificar y distinguir esta enfermedad de otros tipos de parkinsonismo. El temblor distal, que a menudo comienza de manera asimétrica, es un indicativo importante y se presenta en aproximadamente el 70% de los pacientes con Parkinson, según diversos estudios clínicos.
Es crucial diferenciar esta condición de otras patologías, como la degeneración corticobasal y el hemiparkinsonismo-hemiatrofia. La degeneración corticobasal se caracteriza por la presencia de signos corticales como apraxia y alien limb phenomenon, que no se observan en la enfermedad de Parkinson. Por otro lado, el hemiparkinsonismo-hemiatrofia, aunque puede presentar temblor y rigidez unilateral, suele asociarse a una atrofia notable en el lado afectado del cuerpo.
En términos de respuesta al tratamiento, alrededor del 80% de los pacientes con enfermedad de Parkinson muestran una mejoría significativa con levodopa, lo cual no es tan común en otros tipos de parkinsonismo. Esta diferencia en la respuesta terapéutica es un aspecto crucial para el diagnóstico diferencial y guía la estrategia de tratamiento. Aunque no es siempre acertado, ya que los pacientes con atrofia de múltiples sistemas, en un principio, pueden tener una excelente respuesta al tratamiento, misma que empeora rápidamente al avanzar la enfermedad.
Los estudios de imagen nos ayudan al diagnóstico diferencial, sin embargo ofrecen muy poco esclarecimiento, por ejemplo al obtener imágenes por resonancia magnética puede mostrar una mezcla de intensidades de señal baja y alta y atrofia en el putamen en pacientes con degeneración estriatonigral (un subtipo de atrofia multisistémica), cambios pontinos y cerebelosos en la atrofia olivopontocerebelosa (otro subtipo de atrofia multisistémica), atrofia mesencefálica en la parálisis supranuclear progresiva, atrofia cortical asimétrica en la degeneración corticobasal (CBGD), y una mezcla de infartos estriatales y cambios en la sustancia blanca subcortical y periventricular en casos de parkinsonismo vascular. Tenemos otros métodos de obtención de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), las cuales pueden proporcionar información valiosa sobre la funcionalidad dopaminérgica en el cerebro. Estas técnicas de neuroimagen pueden ayudar a confirmar el diagnóstico de enfermedad de Parkinson y excluir otras condiciones que pueden presentar síntomas similares. Marek et al. (2014) demostraron que el uso de SPECT con un trazador específico para la dopamina puede diferenciar la enfermedad de Parkinson de otros tipos de parkinsonismo atípico con una alta precisión.
El diagnóstico preciso no solo facilita la planificación del tratamiento, sino que también permite a los pacientes y a sus familias comprender mejor la naturaleza de la enfermedad y las expectativas a largo plazo. Un estudio realizado por Lee y Gilbert (2016) sugiere que los pacientes que reciben información detallada y un diagnóstico temprano tienden a mostrar una mayor adherencia al tratamiento y a las recomendaciones médicas, lo que a su vez mejora los resultados clínicos.
La genética juega un papel crucial en el 20% de la enfermedad de Parkinson, aunque la mayoría de los casos son esporádicos. Sin embargo, se han identificado varias mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de desarrollarla, con especial interés en las que se relacionan con la alfa-sinucleina, una proteína de 140 pares de bases, muy bien conservada entre las especies, de la cual desconocemos realmente su función, pero que se localiza en las terminales presinápticas del cerebro, estas mutaciones han sido localizadas en el cromosoma 4. Las mutaciones en genes como SNCA, LRRK2, PARK2, PINK1, y DJ-1 están asociadas con formas hereditarias de la enfermedad.
SNCA: Codifica la proteína alfa-sinucleína, cuyo mal plegamiento y acumulación forman los cuerpos de Lewy, una característica patológica. Existe un reporte de una gran población italiana con la mutación Ala53Thr con una penetración del 90% y en 3 poblaciones griegas con la variante Ala30Pro. También se han relacionado las alteraciones en la codificación de la alfa-sinucleína del cromosoma 2p13 en familias con parkisonismo a edades muy jóvenes.
LRRK2: Las mutaciones en este gen son la causa genética más común de Parkinson hereditario de carácter autosómico dominante y también están presentes en casos esporádicos del 1-3%, con una penetrancia incompleta y 40% de los casos familiares.
GBA1: Codifica un glucocerebrosidasa, presente en el 5-15% de los casos de ascendencia judía Ashkenzi o norte africana
PARK2: Mutaciones en este gen, que codifica la proteína parkin, están asociadas con formas tempranas de la enfermedad. Estas mutaciones tienen un carácter autosómico recesivo
PINK1 y DJ-1: Están involucrados en la función mitocondrial y la protección contra el estrés oxidativo, encontradas frecuentemente en casos de Parkison a edades tempranas.
La identificación de estas mutaciones genéticas no solo ha mejorado nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes de la enfermedad, sino que también ha abierto nuevas vías para el desarrollo de tratamientos específicos y estrategias de diagnóstico temprano.
Un vistazo a las alteraciones
La enfermedad de Parkison se distingue por la muerte anticipada de las neuronas dopaminérgicas cargadas de neuromelanina de la pars compacta de la sustancia negra, núcleos seleccionados del tronco encefálico aminérgico (tanto catecolaminérgico como serotoninérgico), el núcleo colinérgico basal de Meynert, las neuronas hipotalámicas y las pequeñas neuronas corticales en el giro cinculado y la corteza entorinal. También se degeneran las células del nervio olfatorio, los ganglios simpáticos y las neuronas parasimpáticas intestinales
De todas las células descritas anteriormente, las más frecuentemente afectadas se encuentran en la pars compacta de la sustancia negra, afectando al 60-70% de los pacientes, especialmente en la tira ventrolateral, seguida por las regiones medial y dorsal. El patrón de muerte celular en estas áreas está relacionado con la expresión de ARN mensajero para el transportador de dopamina. Otra característica patológica importante es la presencia de procesos neuronales degenerativos positivos para ubiquitina, conocidos como neuritas de Lewy. Los cuerpos de Lewy se describen como pequeñas inclusiones eosinofílicas y hialinas. La acumulación de estos productos degenerados parece ser secundaria a cambios postraduccionales, y no a una afección en la expresión de los neurofilamentos. Pueden dividirse en cuatro subgrupos: elementos estructurales de los filamentos de los cuerpos de Lewy, proteínas que representan una respuesta contra la formación de los cuerpos de Lewy, enzimas como fosfatasas o cinasas y otras proteínas componentes del citosol atrapadas en los cuerpos de Lewy, mientras se forman.
Los cambios descritos en las células y en los axones, con depósitos de neuritas de Lewy, provocan disfunción mitocondrial y un aumento en el estrés oxidativo excitotoxinas, disminución en el soporte neurotrofico y mecanismos inmunológicos. La toxicidad oxidativa se ha descrito al alterarse la vía MPTP en el 30-40% de los pacientes, tras la inhibición de el complejo I, que es una NADPH ubiquinona oxireductasa de la cadena de transporte de electrones, causando falla energética y muerte celular, por sobrecarga de radicales libres que causan daño al ácido nucleido, proteínas, paredes de lípidos y moléculas que mantienen la estabilidad.
Las flechas verdes indican vías excitatorias y las flechas rojas indican vías inhibitorias. En el panel, el grosor de las flechas indica el grado de cambio funcional general en la actividad de cada vía (cambios en las tasas de disparo neuronal) en comparación con el estado normal, y el tamaño y el contorno de cada cuadro indican la actividad de la región cerebral en comparación con el nivel normal de actividad. Las líneas y flechas discontinuas indican el sistema dopaminérgico nigroestriatal disfuncional en la enfermedad de Parkinson. Las sustancias circundadas son neurotransmisores utilizados por la vía vecina. El tronco encefálico incluye el núcleo pedunculopontino, y la corteza incluye áreas motoras suplementarias y la corteza premotora. Los receptores D1 denotan neuronas que contienen predominantemente receptores de dopamina D1, los receptores D2 denotan neuronas que contienen predominantemente receptores de dopamina D2, la nigra compacta se refiere a la pars compacta de la sustancia negra, el GP externo se refiere a la porción externa del globo pálido, el GP interno se refiere a la porción interna del globo pálido, la nigra reticulata se refiere a la pars reticulata de la sustancia negra, VA/VL se refiere a la porción ventral anterior y ventrolateral, y GABA se refiere al ácido gamma-aminobutírico. El 1 indica una lesión o estimulación de alta frecuencia en el segmento interno del globo pálido, y el 2 indica estimulación de alta frecuencia o lesión en el núcleo subtalámico. Los signos de más indican excitación, y los signos de menos indican inhibición.
El parkinsonismo está asociado con un aumento de la inhibición del tálamo motor (y, como resultado, de las cortezas premotoras) y de las áreas locomotoras del tronco encefálico, debido a la sobreactividad del segmento interno del globo pálido y la pars reticulata de la sustancia negra. La actividad excesiva de estas dos áreas se debe a una inhibición directa reducida del estriado y especialmente a una estimulación excesiva del núcleo subtalámico sobreactivo. Un aumento de la acción dopaminérgica a nivel del estriado debido a la terapia farmacológica (por ejemplo, levodopa o agonistas de dopamina) revertiría parcialmente este estado.
En cuanto a la excitotoxicidad refiere, hay muchos modelos que han descrito que la activación persistente del receptor de la vía glutaminérgica N-metil-D-aspartato (NMDA) aumenta el calcio intracelular, provocando la activación de proteasas, endonucleasas, fosfolipiasas, activación de la óxido nítrico sintasa, provocando a su vez radicales libres, provocando el mecanismo de muerte celular antes descrito.
La disminución en los factores neurotróficos es esencial, ya que la falta del factor neurotrófico derivado de la Glia (GDNF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), provoca una reparación ineficiente, un efecto protector paupérrimo y enlentecimiento de los efectos regenerativos en las neuronas dopaminérgicas.
Aunque el proceso inflamatorio es leve, se ha observado una respuesta positiva a HLA-DR en las neuronas de la sustancia negra. Además, se ha detectado un aumento en los niveles de interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral. Estos factores inflamatorios indican que, aunque la inflamación inicial es mínima, hay una activación del sistema inmunológico que contribuye a la degeneración de las neuronas. Esta degeneración secundaria es preocupante, ya que la respuesta inflamatoria prolongada puede provocar un daño adicional a las neuronas. Desafortunadamente, el mecanismo de reparación neuronal en este contexto es ineficaz, lo que agrava la pérdida neuronal y afecta negativamente la función cerebral.
Conclusión
La enfermedad de Parkinson es una condición neurodegenerativa compleja caracterizada por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de la sustancia negra y la presencia de cuerpos y neuritas de Lewy. Los síntomas cardinales incluyen temblor, bradicinesia, rigidez y cambios en la marcha, los cuales se encuentran en la mayoría de los pacientes. El temblor en reposo, que ocurre típicamente a una frecuencia de 4-6 Hz, es uno de los signos distintivos del Parkinson y afecta al 70-90% de los pacientes.
Factores genéticos como mutaciones en los genes SNCA, LRRK2, PARK2, PINK1 y DJ-1 juegan un papel importante en algunas formas de la enfermedad. La inflamación, aunque leve, también contribuye a la degeneración neuronal, con una respuesta positiva a HLA-DR en las neuronas de la sustancia negra y un aumento de interleucina 1 y factor de necrosis tumoral.
Un diagnóstico temprano y preciso, apoyado por estudios de imagen y evaluaciones neurológicas completas, puede mejorar significativamente el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes. Las terapias que aumentan la acción dopaminérgica, como la levodopa, pueden revertir parcialmente los síntomas motores al reducir la sobreactividad de las vías inhibitorias en el cerebro, aliviando así algunos de los síntomas más debilitantes de la enfermedad.
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Let's talk about the #rosemaryoil hype for hair growth. Many like @bryan_johnson & @nootropicguy include it in their stack, but we think they could be wasting their time...
BioProtocol
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